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O que são Erros Inatos do Metabolismo?


O que é metabolismo

Primeiro de tudo, é necessário entender que metabolismo é um termo que se refere a todas as reações químicas que ocorrem no organismo com a finalidade de promover a vida.

De maneira bem básica o metabolismo pode ser dividido em:


• Substrato – molécula que precisa ser ligada a outra (no caso de anabolismo) ou que precisa ser quebrada (no caso de catabolismo).

• Enzima – elemento principal para que ocorra a reação: promove a construção ou a quebra de moléculas.

• Produto – é o resultado da reação: o que se forma a partir da construção ou quebra do substrato.


O que são Erros Inatos
Denomina-se erro inato, aquelas alterações/disfunções que estão presentes no indivíduo desde o seu nascimento.



Definição de Erros Inatos do Metabolismo

Os Erros Inatos do Metabolismo ou doença metabólica hereditária são um grupo de doenças raras causadas por alterações em genes que formam enzimas. Devido a esse defeito genético, ocorre a deficiência ou a inatividade de determinada enzima, afetando a realização de reações químicas importantes para o organismo e levando a:

• Bloqueio de uma via do metabolismo

• Alterações funcionais de proteína

• Alterações de cofatores1


Existem centenas de erros inatos e, embora a maioria deles seja individualmente raro – com uma incidênciapequena na população geral –, coletivamente eles não são raros – afetando aproximadamente 1 a cada 2000 nascidos vivos3.

Os distúrbios metabólicos hereditários podem ser agrupados de acordo com o substrato afetado, por exemplo, alteração no metabolismo de:

• Aminoácidos

• Carboidratos

• Lipídio

• Ureia

• Etc.


1Cofatores são elementos que auxiliam a atividade das enzimas.

2Incidência é o número total de novos casos em uma determinada população e num determinado momento temporal.

3Nascido vivo é o termo para uma criança que sai completamente do corpo da mãe com sinal de vida estando ou não com o cordão umbilical cortado e a placenta estando ou não desprendida.





Quais são os sintomas?

As crianças identificadas com muitos Erros Inatos do Metabolismo, especialmente aqueles que se manifestam de forma aguda (início súbito e evolução rápida) parecem perfeitamente saudáveis no nascimento. Isso ocorre porque em geral, os sintomas aparecem quando fatores externos ao organismo da criança afetam o equilíbrio das reações químicas mantidas até o momento por ela.

Uma vez que há um grande número de doenças que faz parte dos Erros Inatos do Metabolismo, e todas são de grande complexidade, uma variedade de sintomas pode se manifestar. Desde sintomas inespecíficos, como atraso do desenvolvimento e do crescimento; criança muito irritada e inconsolável; sonolência e comprometimento da consciência (letargia); recusa alimentar; pele amarelada/alaranjada (icterícia); vômitos; diarreia; aumento do tamanho de órgãos da barriga como fígado e do baço; convulsões e coma. Até sintomas e sinais que, sem outra causa definida, levam a pensar de maneira mais clara em Erro Inato do Metabolismo, como:

• Odores estranhos na pele ou na urina, como cheiro de chulé, cheiro de peixe, cheiro adocicado como de caramelo;

• Alterações na aparência (dismorfias);

• Musculatura mais fraca como se apresentasse uma certa flacidez (hipotonia);

• Queda da taxa de açúcar no sangue (hipoglicemia).

• Perda de habilidades adquiridas anteriormente.

• Entre outras.




Como é feito o diagnóstico?
Primeiramente, é importante ressaltar que o diagnóstico de um distúrbio metabólico pode ser um desafio, mesmo com a evolução constante da medicina.


Antes do nascimento

Em casos com risco familiar específico4, em que o feto tem alta chance de ter um Erro Inato do Metabolismo, o diagnóstico durante o pré-natal pode ser feito mediante coleta e estudo do líquido amniótico ou das vilosidades coriônicas (saliências formadas na placenta). 

4O risco familiar pode ser calculado por meio do aconselhamento genético, que é o processo de orientação em que um profissional de genética, confirmado na possibilidade de uma determinada doença genética ocorrer em uma família, esclarece para casais que planejam ter filhos, quais são suas opções e seus riscos de transmitirem alguma doença ou malformação, bem como as consequências para o bebê e para a família, ajudando nas decisões do casal a respeito do futuro reprodutivo.


Depois do nascimento

Em geral, um Erro Inato do Metabolismo é diagnosticado mediante exame de sangue, urina, pesquisa molecular (testes genéticos) ou amostra de tecido para determinar a presença de alguma alteração.


1) Antes do surgimento dos sintomas: 

Após o nascimento, alguns Erros Inatos do Metabolismo podem ser investigados por meio da realização de exames de triagem, como o Teste do Pezinho, que avaliam alterações do metabolismo e tornam possível identificar doenças tratáveis antes do aparecimento de sintomas. 

Atualmente, o Teste do Pezinho oferecido pelo Sistema Único de Saúde (SUS), abrange exames para triagem de seis doenças: Fenilcetonúria, Hipotireoidismo Congênito, Fibrose Cística, Hemoglobinopatias, Hiperplasia Adrenal Congênita e Deficiência Biotinidase. Porém, uma Lei Federal aprovada em 2021 (Lei 14.154) incluirá exames para triagem de doenças lisossômicas, oxidação dos ácidos graxos, galactosemias e outras acidemias orgânicas ao longo das cinco fases expansão do Teste do Pezinho, mas ainda sem data determinada pelo Ministério da Saúde para acontecer.


2) Depois do surgimento dos sintomas:

Recém-nascidos que não são triados ou que têm Erros Inatos do Metabolismo menos comuns, geralmente vivem uma longa jornada até o diagnóstico final. Essa jornada começa quando os médicos, ao suspeitarem da presença de algum Erro Inato do Metabolismo, realizam exames específicos para esses distúrbios.

O médico pode suspeitar da presença de um distúrbio hereditário do metabolismo, tanto pelos sintomas relatados pela família do paciente ou pelo próprio paciente, quanto pelos achados de um exame físico bem feito. Por exemplo, uma criança que apresenta urina com odor adocicado pode ter a doença da urina de xarope de bordo ou uma criança que tem um odor de “chulé” pode ser portadora de acidemia isovalérica. A presença de problemas oculares, aumento do fígado ou do baço, problemas cardíacos (por exemplo, cardiomiopatia) ou fraqueza muscular pode indicar a presença de outros distúrbios metabólicos hereditários.


Como se classificam as doenças metabólicas hereditárias?
De acordo com a literatura médica, as doenças podem ser agrupadas em três categorias de acordo com o metabolismo envolvido:


Intoxicação
Fenilcetonúria, galactosemia, homocistinúria, tirosinemias, acidemias orgânicas, defeitos do ciclo da ureia, entre outras. O acúmulo de produtos tóxicos provocado pelo bloqueio da via metabólica leva a uma intoxicação aguda e/ou crônica e progressiva. Geralmente, os sintomas são desencadeados por alterações do estado catabólico (febre, infecções, jejum prolongado ou exercício físico intenso) e/ou pela dieta (por exemplo, rica em proteínas) e podem abranger vômitos, coma, atraso de desenvolvimento, deficiência intelectual, entre outros.


Déficit genético
Glicogenoses, distúrbios metabólicos de ácidos graxos, doenças mitocondriais, entre outras. Ocorre principalmente a falha na produção ou na utilização de energia, com envolvimento dos principais órgãos produtores e/ou consumidores de energia: fígado, músculo (cardíaco/esquelético) e cérebro. Os sintomas podem ou não estar relacionados com o estado de jejum e pode haver baixa de açúcar no sangue (hipoglicemia).


Doenças de "moléculas complexas"
Doenças lisossomais, entre outras. Os sintomas são permanentes, progressivos e em geral não dependem da dieta ou de situações esporádicas.


Erros Inatos do Metabolismo têm algum tratamento?

Sim, os Erros Inatos do Metabolismo sempre têm tratamento.

Primeiramente, é importante mencionar que cada Erro Inato do Metabolismo tem sua particularidade de tratamento, de sintomas, de limitações e de evolução, assim como o grau de comprometimento das funções varia de paciente para paciente, inclusive dentro de uma mesma condição.

De maneira geral, mesmo quando não há um tratamento definitivo (de cura) para a doença, há muito o que fazer para melhorar a qualidade de vida e a independência desses pacientes, afinal, incurável não quer dizer intratável. Por isso, pessoas com Erros Inatos do Metabolismo requerem cuidado interdisciplinar e, idealmente, o acompanhamento deve ser realizado em um centro de referência, especializado naquela condição.


O tratamento não específico pode envolver:
• Tratamento clínico com introdução de equipamentos para:
- auxiliar na nutrição adequada (sondas): vencendo a dificuldade de engolir que o paciente possa ter; 
- melhor qualidade da respiração (C-PAP): mantendo as vias aéreas livres de secreção e os pulmões expandidos;

• Tratamento cirúrgico com acompanhamento ortopédico, neurológico, oftalmológico, etc.

• Fonoterapia - diagnóstico e tratamento de dificuldades para engolir e falar.

• Fisioterapia:
- exercícios físicos adequados e especificamente indicados para o caso do paciente. Lembre-se: o que ajuda um, pode não ajudar o outro; 
- exercícios respiratórios para melhorar o funcionamento dos pulmões; 

• Terapia ocupacional: adaptações que melhoram a funcionalidade do paciente e a realização de atividades de vida diária, como autocuidados e de trabalho.

• Psicoterapia para apoiar e orientar o paciente e as pessoas da sua rede de suporte (família e cuidadores) no enfrentamento das adversidades.

O tratamento para os erros inatos tipo intoxicação têm como principal objetivo restabelecer o equilíbrio metabólico e, para isso, podem ser utilizadas as seguintes estratégias, isoladas ou em combinação:

• Restrição do acúmulo do substrato através da dieta: fenilcetonúria, homocistinúria e defeitos do ciclo da ureia são exemplos de Erros Inatos do Metabolismo que se beneficiam com tratamento com dietas específicas e com restrição de proteínas e/ou de determinados aminoácidos.

• Rápida remoção do substrato tóxico: nos distúrbios do ciclo da uréia e nas acidemias orgânicas e/ou aminoacidopatias nas quais ocorre o acúmulo de aminoácidos de cadeia ramificada (leucina, isoleucina e valina), por exemplo, muitas vezes não é possível esperar pela redução dos níveis desses compostos tóxicos a partir da dieta, por isso é necessária a sua remoção forçada para evitar/minimizar os danos neurológicos relacionados. Para promover este efeito, dependendo da gravidade do quadro, utiliza-se a remoção da toxina (diálise, por exemplo) ou medicações que induzem um desvio da rota metabólica ou provocam a sua rápida excreção urinária.

• Estímulo da atividade enzimática residual: nos pacientes com deficiência de biotinidase, o tratamento com biotina, cofator fundamental na atividade de enzimas carboxilases, leva a uma resposta clinica muito importante, revertendo o quadro de convulsões, acidose metabólica e manifestações cutâneas. Isso ocorre porque a atividade de algumas enzimas dependem da participação desses cofatores, que são compostos não protéicos, como vitaminas ou minerais, que agem em muitas rotas metabólicas.

• Reposição do produto deficiente: em alguns Erros Inatos do Metabolismo a manifestação clinica não está relacionada ao acúmulo do substrato e sim à falta do produto. A reposição desse produto é exemplificada por alguns defeitos do ciclo da ureia, nos quais a reposição de arginina ou citrulina pode reverter o quadro de intoxicação por amônia.


O tratamento específico de doenças lisossômicas envolve estratégias que incluem: transplante de células tronco-hematopoiéticas, terapia de reposição enzimática, transplante de órgãos, diálise, uso de inibidores da síntese de substrato, perda de elementos fundamentais do organismo como o substrato acumulado, etc. 

A terapia gênica é realidade em alguns estudos clínicos para algumas doenças metabólicas específicas, porém, ainda não está disponível no Brasil.



Fontes

HUSNY, ASE; FERNANDES-CALDAT, MC. Erros inatos do metabolismo: revisão de literatura. Revista Paraense de Medicina, Belém, v. 20, n. 2, p. 41-45, 2006. Disponível em: <http://scielo.iec.gov.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0101-59072006000200008&lng=pt&nrm=iso>. Acesso em: 4 maio 2022.

SAUDUBRAY, JM; BAUMGARTNER, MR; WALTER, J (ed.). Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 6. ed. Berlim, Heidelberg: Springer, 2016. 658 p. ISBN 978-3-662-49771-5. DOI https://doi.org/10.1007/978-3-662-49771-5. Disponível em: <https://link.springer.com/book/10.1007/978-3-662-49771-5>. Acesso em: 4 maio 2022.

SCHWARTZ, IV; SOUSA, CFM; GIUGLIANI, R. Tratamento de erros inatos do metabolismo. Jornal de Pediatria, Rio de Janeiro, v. 84, n. 4, p. 8-19, 2008. DOI https://doi.org/10.1590/S0021-75572008000500003. Disponível em: <https://www.scielo.br/j/jped/a/Wp3sZ8B9Qhx8PDKSmLfGzVh/?lang=pt>. Acesso em: 4 maio 2022. 

SECRETARIA DE CIÊNCIA, TECNOLOGIA E INSUMOS ESTRATÉGICOS/MINISTÉRIO DA SAÚDE (Brasil). Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (CONITEC). Relatório Técnico nº 109 05/2014. Relatório n° 109 Avaliação diagnóstica, procedimentos laboratoriais e aconselhamento genético para Doenças Raras, [S. l.], 2014. Disponível em: <http://conitec.gov.br/images/Incorporados/DoencasRaras-EixosI-II-III-FINAL.pdf>. Acesso em: 4 maio 2022.

























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