SMA is the acronym for Spinal Muscular Atrophy, which corresponds to a group of genetic changes that affect the motor neuron of the spinal cord and brainstem, causing a variety of clinical pictures with progressive muscle weakness and atrophy. In the SMA group caused by inherited genetic conditions, autosomal recessive (most common inheritance), autosomal dominant, or X-linked inheritance may be observed.
SMA is a set of diseases that have in common genetic changes that cause degeneration and death of the motor neurons of the spinal cord and brainstem (neurons that are responsible for controlling the muscles of the body) and, consequently, cause clinical conditions that have in common progressive muscle weakness and atrophy.
Of the various types of genetic changes that cause spinal muscular atrophy, most (more than 95% of cases) are hereditary (passed from parents to their children) and autosomal recessive (when for a disease to occur it is necessary that the person inherits the altered gene from the father and also the altered gene from the mother – in this situation, if each of the parents only has one altered gene, they have no symptoms of SMA, but carry the change and can pass it on to their children, being called carriers.
There are also cases of genetic changes of autosomal dominant inheritance (when only one copy of the altered gene is needed for the disease to occur) and X-linked (when the altered gene is on the X sex chromosome and the occurrence of the disease depends on the sex of the individual and the genes he inherited from his father and mother).
SMA-5q is the most common form among this group of diseases with a prevalence of 12 in 100,000 people and incidences of 1 in every 6,000 up to 1 in 11,800 live births and corresponding to about 95% of EBF cases, as verified in studies conducted outside Brazil.
This AME-5q condition occurs due to changes in the SMN1 gene that is responsible for the production of the SMN protein (motor neuron survival protein), fundamental for the maintenance of motor neurons. The protein produced from the SMN1 gene is complete and functional, but when changes occur in both copies of this gene, no complete functional SMN protein is produced from it. On the other hand, this deficiency can be partially compensated for by a gene called SMN2, which despite producing mostly short, non-functional SMN proteins, produces some complete and functional ones.
The onset of symptoms and the rate of progression of SMA-5q is variable from person to person, mainly because the compensation of the change in the SMN1 gene is proportional to the number of copies of the SMN2 gene that the individual has. In other words, the more copies of the SMN2 gene an individual with AME-5q has, the greater the amount of functional protein will be produced and the more likely they are to have a less severe clinical picture.
Generally, SMA-5q is classified according to the age of onset of symptoms and maximum acquired motor function: type 1 (1a, 1b and 1c), 2, 3 and 4 in such a way that SMA-5q type 1 is the most common, most severe and earliest form.
More recently, patients have been classified as patients who do not sit, patients who sit and patients who walk.
Clinical Suspicion of SMA-5q
In May 2021, the Federal Law was sanctioned that expands the number of diseases investigated in the Foot Test. In this expansion, the AME-5q was also contemplated. Therefore, as soon as the Ministry of Health regulates the inclusion of EBF-5q in neonatal screening (newborns), it will be possible to identify this disease early by SUS, promoting care and treatment for better quality of life and development of these children.
The diagnosis of SMA-5q is based on genetic testing. The gold standard of genetic testing for diagnostic confirmation of SMA-5q is a quantitative analysis of SMN1, using methods called MLPA (Multiplex Link-Dependent Probe Amplification) or qPCR (quantitative polymerase chain reaction). The alteration in the two copies of SMN1 (homozygous deletion in a part of the gene called exon 7), proven by qPCR or MLPA, will confirm the diagnosis of AME-5q.
If the above tests show alteration of only one copy of SMN1 or, still, no alteration, but the patient has clinical symptoms characteristic of SMA-5q, it is necessary to request other types of tests. An example is the NGS (Next Generation Sequencing) test.
Non-medicated
Non-drug treatments are based on interdisciplinary specialized care that includes, but is not limited to:
• Nutritional support (weight control, fluid intake, food supplementation, alternative nutrition pathway);
• Respiratory care (respiratory physiotherapy, non-invasive mechanical ventilation ̶ NIV);
• Orthopedic care (motor physiotherapy and occupational therapy);
• Psychological support.
Sources:
1) Axente, M., et al., Clinical features and genetics in non-5q spinal muscular atrophy caused by acid ceramidase deficiency. J Med Life, 2021. 14(3): pp. 424-428.
2) Darras, B.T., Spinal muscular atrophies. Pediatr Clin North Am, 2015. 62(3): pp. 743-66.
3) Ordinance No. 03, of 01/18/2022 of the Ministry of Health.
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AME es el acrónimo de Atrofia Muscular Espinal, que corresponde a un grupo de cambios genéticos que afectan a la neurona motora de la médula espinal y el tronco encefálico, causando una variedad de cuadros clínicos con debilidad muscular progresiva y atrofia. En el grupo de AME causada por afecciones genéticas hereditarias, se puede observar herencia autosómica recesiva (herencia más común), autosómica dominante o ligada al cromosoma X.
Sospecha clínica de AME-5q
En mayo de 2021, se sancionó la Ley Federal que amplía el número de enfermedades investigadas en el Foot Test. En esta ampliación, también se contempló el AME-5q. Por lo tanto, tan pronto como el Ministerio de Salud regule la inclusión de EBF-5q en el tamizaje neonatal (recién nacidos), será posible identificar esta enfermedad precozmente por el SUS, promoviendo la atención y el tratamiento para una mejor calidad de vida y desarrollo de estos niños.
No medicado
Los tratamientos no farmacológicos se basan en la atención especializada interdisciplinaria que incluye, pero no se limita a:
Fuentes:
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AME é a sigla para Atrofia Muscular Espinhal, que corresponde a um grupo de alterações genéticas que afetam o neurônio motor da medula espinhal e do tronco encefálico, provocando uma variedade de quadros clínicos com fraqueza muscular progressiva e atrofia. No grupo de AME causado por condições genéticas hereditárias, podem ser observadas herança autossômica recessiva (herança mais comum), autossômica dominante ou ligada ao cromossomo X
Chama-se de AME um conjunto de doenças que têm em comum alterações genéticas que provocam degeneração e morte dos neurônios motores da medula espinhal e do tronco encefálico (neurônios que são responsáveis por controlar os músculos do corpo) e, em consequência, causam condições clínicas que têm em comum fraqueza muscular progressiva e atrofia.
Dos vários tipos de alterações genéticas que causam atrofia muscular espinhal, a maioria (mais de 95% dos casos) são hereditárias (passadas dos pais para seus filhos) e autosssômica recessivas (quando para uma doença ocorrer é preciso que a pessoa herde o gene alterado do pai e, também, o gene alterado da mãe – nessa situação, caso cada um dos pais só tenha um gene alterado, eles não tem sintomas da AME, mas carregam a alteração e podem passar para seus filhos (as), sendo chamados de portadores.
Há também casos de alterações genéticas de herança autossômica dominante (quando é necessária apenas uma cópia do gene alterada para que a doença ocorra) e ligadas ao cromossomo X (quando o gene alterado encontra-se no cromossomo sexual X e a ocorrência da doença depende do sexo do indivíduo e dos genes que herdou de seu pai e de sua mãe).
A AME-5q é a forma mais comum entre esse grupo de doenças com uma prevalência de 12 em 100.000 pessoas e incidências de 1 a cada 6.000 até 1 a cada 11.800 nascidos vivos e correspondendo a cerca de 95% dos casos de AME, conforme verificado em estudos realizados fora do Brasil.
Essa condição AME-5q ocorre devido a alterações no gene SMN1 que é responsável pela produção da proteína SMN (proteína de sobrevivência do neurônio motor), fundamental para a manutenção dos neurônios motores. A proteína produzida a partir do gene SMN1 é completa e funcional, mas quando ocorrem alterações nas duas cópias deste gene, nenhuma proteína SMN funcional completa é produzida a partir dele. Por outro lado, essa deficiência pode ser parcialmente compensada por um gene chamado SMN2, que apesar de produzir, em sua maioria, proteínas SMN curtas e não funcionais, produz algumas completas e funcionais.
O início dos sintomas e a velocidade de progressão da AME-5q é variável de pessoa para pessoa, principalmente porque a compensação da alteração no gene SMN1 é proporcional ao número de cópias do gene SMN2 que o indivíduo possui. Em outras palavras, quanto mais cópias do gene SMN2 um indivíduo com AME-5q tiver, maior quantidade de proteína funcional será produzida e maior a probabilidade de ter um quadro clínico menos grave.
Geralmente a AME-5q é classificada de acordo com a idade de início dos sintomas e a máxima função motora adquirida: tipo 1 (1a, 1b e 1c), 2, 3 e 4 de tal forma que a AME-5q tipo 1 é a forma mais comum, mais grave e mais precoce.
Mais recentemente, tem-se classificado os pacientes como pacientes que não sentam, pacientes que sentam e pacientes que andam.
Suspeita Clínica de AME-5q
Em pacientes sintomáticos
Deve-se ficar atento a pacientes, crianças e adultos, com presença de hipotonia (que tem dificuldade ou não conseguem movimentar/sustentar os membros e/ou a cabeça) e fraqueza muscular. Nos casos de AME-5q, a fraqueza é progressiva (vai piorando ao longo do tempo), geralmente simétrica (dos dois lados do corpo) e mais proximal que distal (fraqueza afeta mais articulações que unem os membros à coluna, como articulação do ombro e do quadril, ao invés de articulações como tornozelo, punho e dedos), com predomínio nos membros inferiores.
A sensibilidade é preservada e os reflexos tendinosos estão ausentes ou diminuídos, com fasciculações presentes (pequenas contrações ou vibrações involuntárias dos músculos). Fraqueza dos músculos intercostais (músculos que auxiliam na respiração - quando afetados provocam desconforto respiratório ou falta de ar), tórax em forma de sino (aumento do tamanho do tórax no sentido ventre-dorso) e padrão respiratório paradoxal (quando o peito e o abdomen movem-se em direções opostas um ao outro - na inspiração o peito subirá, mas o abdomen descerá e na expiração o contrário ocorre) podem ocorrer, principalmente em casos mais graves. Partindo desse quadro clínico o médico pode solicitar testes genéticos para fechar o diagnóstico de AME-5q.
Em pacientes pré-sintomáticos
Recomenda-se a realização de teste genético nos pais que já tiveram filhos diagnosticados com AME-5q para que, diante do nascimento do segundo filho, sem aconselhamento genético* prévio, seja possível testar e identificar se o recém-nascido possui ou não a mesma condição.
*Aconselhamento genético é o processo de orientação em que um profissional de genética, sustentado na probabilidade de uma determinada doença genética ocorrer em uma família, esclarece para casais que planejam ter filhos, quais são suas opções e seus riscos de transmitirem alguma doença ou malformação, bem como as consequências para o bebê e para a família, ajudando nas decisões a respeito do futuro reprodutivo desse casal.
Em maio de 2021 foi sancionada a Lei Federal que amplia o número de doenças investigadas no Teste do Pezinho. Nesta ampliação, a AME-5q também foi contemplada. Portanto, logo que o Ministério da Saúde regulamentar a inclusão da AME-5q na triagem neonatal (recém-nascidos), será possível identificar essa doença de forma precoce pelo SUS, promovendo assistência e tratamento para melhor qualidade de vida e desenvolvimento dessas crianças.
O diagnóstico da AME-5q é baseado em testes genéticos. O padrão ouro do teste genético para confirmação diagnóstica da AME-5q é uma análise quantitativa de SMN1, usando métodos chamados MLPA (Amplificação Multiplex de Sondas Dependente de Ligação) ou qPCR (reação em cadeia da polimerase quantitativa). A alteração nas duas cópias de SMN1 (deleção em homozigose em uma parte do gene chamada de exon 7), comprovada por qPCR ou MLPA, confirmará o diagnóstico de AME-5q.
Caso os testes acima mostrem alteração de somente uma cópia do SMN1 ou, ainda, nenhuma alteração, mas o paciente tem sintomas clínicos característicos de AME-5q, é preciso solicitar outros tipos de exames. Um exemplo é o teste NGS (Sequenciamento de Nova Geração).
Não medicamentoso
Os tratamentos não medicamentosos baseiam-se em cuidados especializados interdisciplinares que incluem, mas não limitam-se a:
• Suporte nutricional (controle de peso, ingestão de líquidos, suplementação alimentar, via de nutrição alternativa);• Cuidados respiratórios (fisioterapia respiratória, ventilação mecânica não invasiva ̶ VNI);• Cuidados ortopédicos (fisioterapia motora e terapia ocupacional);• Suporte psicológico.
• Independência de ventilação mecânica invasiva permanente;
• Independência de suporte nutricional invasivo;
• Melhora ou estabilização de função motora clinicamente relevante de acordo com o tipo de AME-5q (conforme item 9 da Portaria Nº 03, de 18/01/2022).
Fontes:
1) Axente, M., et al., Clinical features and genetics in non-5q spinal muscular atrophy caused by acid ceramidase deficiency. J Med Life, 2021. 14(3): p. 424-428.
2) Darras, B.T., Spinal muscular atrophies. Pediatr Clin North Am, 2015. 62(3): p. 743-66.
3) Portaria Nº 03, de 18/01/2022 do Ministério da Saúde.
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